11.3.4 AR拮抗剂（雄激素拮抗剂） 295
11.4 CYP17抑制剂—治疗前列腺癌的期望方法 297
11.4.1 CYP17在雄激素生物合成的核心作用 297
11.4.2 CYP17：生物化学和晶体结构 297
11.5 甾体类CYP17抑制剂 300
11.5.1 假底物 300
11.5.2 灭活的机制 300
11.5.3 配体与血红素铁的配位 301
11.5.4 甾体骨架的优化 308
11.6 非甾体类CYP17抑制剂 308
11.6.1 酮康唑 308
11.6.2 Orteronel（TAK700） 309
11.6.3 VT-464 310
11.6.4 杂环甲基取代的咔唑、芴和二苯并呋喃 311
11.6.5 咪唑基或吡啶甲基取代的多氯联苯 312
11.6.6 不饱和萘 313
11.6.7 分支型双芳基取代的杂环化合物 313
11.6.8 其他 314
11.7 后阿比特龙时代的CYP17抑制剂 315
11.7.1 选择性C17,20-裂解酶抑制剂 315
11.7.2 CYP17的双重抑制剂：C17,20-裂解酶和CYP11B1 315
11.7.3 CYP17的双重抑制剂：C17,20-裂解酶和CYP11B2 315
11.8 复兴之路：总结与结论 316
参考文献 316
第12章 肿瘤中的细胞凋亡：机制、调控异常和治疗靶标 327
12.1 细胞凋亡的机制 327
12.1.1 外源性死亡受体（DR）凋亡通路 328
12.1.2 内源性线粒体凋亡通路 329
12.1.3 肿瘤抑制因子p53诱导的细胞凋亡 330
12.2 细胞凋亡的缺失和抗肿瘤药物的耐药性 331
12.2.1 无法识别DNA损伤 332
12.2.2 促凋亡蛋白或受体的功能丧失 332
12.2.3 存活通路上调 334
12.2.4 促凋亡蛋白水平的降低 335
12.3 细胞凋亡中的治疗靶标 335
12.3.1 直接刺激细胞凋亡通路 336
12.3.2 提高细胞内应激 336
12.3.3 下调抗凋亡蛋白 338
12.3.4 促凋亡蛋白在细胞内表达或者激活的增加 342
12.3.5 靶向突变的p53 344
12.3.6 靶向野生型p53 345
12.4 结论 347
参考文献 348
第13章 靶向MDM2-p53蛋白-蛋白相互作用：新型抗肿瘤药物的设计、发现和开发 360
13.1 p53和肿瘤 361
13.1.1 MDM2、MDMX和p53调控 362
13.2 MDM2-p53相互作用 364
13.2.1 MDM2的结构生物学 364
13.3 MDM2-p53抑制剂 366
13.3.1 多肽抑制剂 366
13.3.2 多肽模拟物抑制剂 367
13.3.3 小分子抑制剂 371
13.4 MDMX-p53抑制剂 384
13.5 进入临床试验阶段的MDM2-p53抑制剂 385
13.5.1 RG7112 386
13.6 结论 386
参考文献 386
第14章 靶向改变代谢——新兴肿瘤治疗策略 392
14.1 肿瘤的代谢改变 392
14.1.1 基因表达模式的适应性变化 392
14.1.2 瓦博格效应（The Warburg Effect） 394
14.1.3 谷氨酰胺代谢（glutaminolysis） 395
14.1.4 代谢适应和氧化应激 396
14.2 肿瘤中氧化应激内环境稳态的调节 396
14.2.1 氧化应激、谷胱甘肽和戊糖磷酸途径 397
14.2.2 ROS传感和S-谷胱甘肽化 398
14.2.3 代谢传感和O-GlcNAc糖基化修饰 399
14.3 靶向肿瘤代谢疗法的发展 400
14.3.1 靶向肿瘤糖酵解的抑制剂 401
14.3.2 丙酮酸脱氢酶和丙酮酸脱氢酶激酶 403
14.3.3 丙酮酸激酶M2 404
14.3.4 乳酸脱氢酶 405
14.3.5 靶向肿瘤内ROS调控和谷氨酰胺代谢的抑制剂 405
14.4 展望 406
参考文献 407
第15章 磷脂酰肌醇3-激酶通路的抑制剂 413
15.1 简介 413
15.2 抑制机理 414
15.3 PI3K抑制剂的主要类型的演化 414
15.4 PI3K亚型的选择性抑制剂 424
15.5 非可逆的PI3K抑制剂 430
15.6 总结与结论 432
参考文献 432
第16章 具有DNA细胞毒性的抗体偶联药物 442
16.1 抗体偶联药物的组成 442
16.2 含有传统的DNA相互作用制剂的抗体偶联药物 445
16.3 含有DNA切断剂的抗体偶联药物 446
16.4 含有DNA小沟烷化剂和交联剂的抗体偶联药物 448
16.5 抗体偶联药物的展望 450
参考文献 451
第17章 端粒酶的抑制：前景、进展和潜在的缺陷 453
17.1 引言 453
17.1.1 端粒 453
17.1.2 逃避衰老和实现永生化 455
17.1.3 端粒酶组分 455
17.1.4 端粒酶机制 456
17.1.5 端粒酶结构 457
17.1.6 端粒酶逆转录酶 457
17.1.7 端粒酶RNA 458
17.2 端粒酶抑制剂的潜在问题 458
17.2.1 滞后阶段 458
17.2.2 对表达端粒酶的体细胞的影响 459
17.2.3 端粒酶抑制剂的耐药性 459
17.3 通过小分子药物直接抑制端粒酶 460
17.3.1 端粒酶活性与端粒长度动力学实验 460
17.3.2 经典核苷类逆转录酶抑制剂对端粒酶的抑制 462
17.3.3 BIBR1532，非核苷类端粒酶抑制剂 464
17.3.4 GRN163L，反义寡核苷酸抑制剂 465
17.4 使G-四链体稳定的分子间接抑制端粒酶活性 467
17.4.1 G-四链体配体的亲和性和特异性 469
17.4.2 抑制端粒酶与缩短端粒 471
17.4.3 G-四链体配体使端粒脱帽 471
17.4.4 对癌细胞的特异性超过正常细胞 472
17.4.5 不同构象的G-四链体的特异性 473
17.4.6 端粒G-四链体靶向化合物的临床前研究 474
17.5 展望 474
参考文献 475
第18章 靶向B-RAF：B-RAF抑制剂的发现及发展 488
18.1 B-Raf激酶信号转导 488
18.2 B-RAF的结构和调控 491
18.3 索拉非尼（NEXAVAR?或BAY43-9006） 492
18.3.1 索拉非尼的发现 492
18.3.2 B-RAF中索拉非尼的结构 493
18.3.3 索拉非尼的生物学 494
18.3.4 索拉非尼的临床疗效 495
18.4 RAF265 496
18.4.1 RAF265的发现 496
18.4.2 在B-RAF中 RAF265的结构 496
18.4.3 RAF265的临床疗效 497
18.5 LGX818 498
18.6 维罗非尼（ZELBORAF?或PLX4032） 498

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