4.5.1 引言 117
4.5.2 生物学及其原理 117
4.5.3 苗头化合物的确证 118
4.5.4 实例1：化合物1到临床候选药AT13148的优化 119
4.5.5 实例2：化合物2到候选化合物AZD5363的优化 122
4.6 结论 125
参考文献 125


第二篇 实验室与临床上用的药物 129
第5章 替莫唑胺：从细胞毒素到分子靶向药物 131
5.1 引言 131
5.2 咪唑四嗪和米托唑胺 132
5.3 从米托唑胺到替莫唑胺 134
5.4 替莫唑胺的化学合成 136
5.5 替莫唑胺早期临床试验 137
5.6 替莫唑胺的作用模式 138
5.6.1 化学激活 138
5.6.2 替莫唑胺与DNA的相互作用及修复过程 140
5.7 MGMT基因表观遗传学的沉默 142
5.8 新型替莫唑胺类似物 142
5.9 总结：替莫唑胺，靶点，分子靶点，确证的靶点 144
参考文献 145
第6章 替莫唑胺：发明专利及风险 148
6.1 引言 148
6.2 美国专利5260291（1993）的历史 149
6.3 癌症研究科技有限公司等（原告）vs 巴尔实验室股份有限公司等（被告） 151
6.4 裁决 154
6.5 上诉 155
6.6 结论 156
6.7 致谢 156
参考文献 157
第7章 新一代治疗癌症的细胞靶向药物 158
7.1 引言 158
7.2 vintafolide（MK-8109或EC145）：新型的靶向叶酸的长春花生物碱 160
7.3 F14512：精胺偶联的表鬼臼毒素 164
7.4 总结 167
参考文献 168
第8章 DNA修复作为治疗靶点 172
8.1 简介 172
8.1.1 靶向DNA的癌症治疗 172
8.1.2 DNA修复对肿瘤的作用 173
8.1.3 抑制DNA修复治疗肿瘤 173
8.2 O 6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶 173
8.2.1 DNA烷化剂的研究进展和作用机制 173
8.2.2 O6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶在DNA修复和烷化剂耐药中的作用 174
8.2.3 AGT抑制剂的研究进展：临床前数据 175
8.2.4 AGT抑制剂的临床试验 176
8.3 碱基切除修复和单链断裂修复 176
8.3.1 PARP在DNA修复中的作用 177
8.3.2 PARP抑制剂的研究进展 178
8.3.3 PARP抑制剂的放化疗增敏研究 179
8.3.4 PARP抑制剂的临床试验 182
8.3.5 APE-1在BER和SSBR中的作用 183
8.3.6 APE-1抑制剂的研究进展 184
8.4 错配修复 184
8.5 双链断裂修复：非同源末端连接 185
8.5.1 DNA-PK在DNA DSB修复中的作用 186
8.5.2 DNA-PK抑制剂的研究进展 187
8.6 双链断裂修复：同源重组修复 188
8.6.1 HRR抑制剂的研究进展 190
8.7 肿瘤治疗的合成致死 193
8.7.1 “合成致死”概念 193
8.7.2 PARP和HRR的合成致死 194
8.7.3 PARP抑制剂合成致死的临床应用 196
8.7.4 合成致死的其他案例 196
8.8 结论 197
参考文献 197
第9章 利用分子伴侣进行抗癌药物的开发：HSP90抑制剂的过去、现在和将来 215
9.1 引言 215
9.2 HSP90的生物学功能 216
9.3 HSP90和肿瘤 217
9.4 HSP90抑制剂的发现与发展：从化学探针到药物 218
9.5 结合至N-末端ATP结合口袋的HSP90抑制剂 222
9.5.1 苯醌安莎类抗生素 222
9.5.2 间苯二酚类HSP90抑制剂 225
9.5.3 嘌呤和嘌呤类HSP90抑制剂 228
9.5.4 其他N-末端HSP90抑制剂 229
9.6 结合至其他位点的HSP90抑制剂 233
9.6.1 香豆素抗生素HSP90抑制剂 233
9.6.2 其他HSP90抑制剂 234
9.7 未来的潜在靶点 234
9.8 总结与展望 236
9.9 利益冲突 238
参考文献 238
第10章 肿瘤血管生成抑制剂 249
10.1 简介：肿瘤血管生成的过程 249
10.2 “血管网络”信号的复杂性 250
10.2.1 血管生成因子 250
10.2.2 血管内皮生长因子 253
10.2.3 血小板衍生生长因子 254
10.2.4 成纤维细胞生长因子 254
10.2.5 表皮生长因子 254
10.2.6 肝细胞生长因子 254
10.2.7 血管生成素和Tie受体 255
10.2.8 Delta及Jagged配体与Notch信号 256
10.2.9 缺氧诱导因子 257
10.2.10 受体酪氨酸激酶信号 257
10.2.11 内皮代谢 258
10.2.12 肿瘤相关基质 258
10.2.13 炎症与免疫系统 259
10.2.14 “血管网” 260
10.3 抗血管生成策略 261
10.3.1 传统疗法的抗血管生成活性 262
10.3.2 抗血管生成药 263
10.3.3 阿柏西普 265
10.3.4 VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂 265
10.3.5 EGFR单克隆抗体 266
10.3.6 PI3K信号通路的抑制 266
10.3.7 伴侣和氧化还原势控制 267
10.3.8 内源性抗血管生成蛋白 267
10.3.9 抗血管增生疗法观：肿瘤脉管系统正常化 267
10.4 抵抗力：抗血管生成疗法的关键 269
10.4.1 抗血管生成疗法所诱导的缺氧 269
10.4.2 细胞因子和生长因子上调疗法 270
10.4.3 肿瘤特征与突变 271
10.4.4 微环境 271
10.4.5 肿瘤血管内皮标志物生物学 271
10.4.6 上皮细胞间质转型 272
10.4.7 周细胞 272
10.5 抗血管生成策略中的临床和生物标志物 273
10.5.1 血管生成的临床病理 273
10.5.2 血浆标记物 274
10.5.3 VEGFR受体和单核苷酸多态性 274
10.5.4 EPC试验 274
10.5.5 成像 275
10.5.6 高血压 276
10.6 总结 277
参考文献 278
第11章 前列腺癌治疗药——CYP17抑制剂的复兴 291
11.1 前列腺癌：流行病学、诊断与目前的治疗方法 291
11.2 雄性激素和激素治疗 293
11.2.1 雄激素与雄激素受体结合 293
11.2.2 雄激素刺激的靶点 294
11.3 使用激素疗法治疗 295
11.3.1 雌激素和孕激素 295
11.3.2 睾丸切除术 295
11.3.3 促性腺激素释放激素类似物（激动剂和拮抗剂） 295

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