8.3.2取样计划105
8.3.3检测方法106
8.3.4统计质量控制策略108
8.3.5示例108
8.4容忍区域方法110
8.4.1多变量随机效应模型110
8.4.2示例112
8.5结语113
9质量控制的统计过程115
9.1引言115
9.2统计模型115
9.3QC/QA一致性评价117
9.3.1样本量确定117
9.3.2假设检验118
9.4示例122
9.5讨论123
9.6附： 定理证明124
9.6.1附1： 引例证明定理9.1 124
9.6.2附2： 证明定理9.2 126
10生物利用度和生物等效性130
10.1引言130
10.2生物利用度/生物等效性130
10.3仿制药批准的生物等效性评估131
10.3.1基本考虑132
10.3.2研究设计133
10.3.3统计方法133
10.3.4平均生物等效性的局限性134
10.4药物互换性134
10.4.1药物处方性和药物转换性135
10.4.2人群和个体生物等效性135
10.4.3关于人群/个体生物等效性的FDA指南审查136
10.5争议性问题138
10.5.1基本生物等效性假设138
10.5.2一刀切标准139
10.5.3与对数转换有关的问题139
10.6常见问题141
10.7其他申请143
10.7.1医疗器械143
10.7.2后续生物制品143
10.8结语145
11群体药代动力学147
11.1引言147
11.2监管要求148
11.2.1群体PK分析148
11.2.2研究设计148
11.2.3群体PK模型开发/验证148
11.2.4缺失数据和离群值149
11.2.5申请时间149
11.3群体PK建模149
11.3.1传统的两阶段方法150
11.3.2非线性混合效应建模方法150
11.4群体PK设计153
11.4.1总体Fisher信息矩阵法154
11.4.2信息块随机化方法155
11.4.3评述155
11.5示例156
11.6讨论161
11.6.1研究方案161
11.6.2关注的问题和挑战161
11.6.3PK/PD161
11.6.4计算机模拟162
11.6.5软件应用程序162
12关于多成分仿制药的经验讨论163
12.1引言163
12.2体内单次空腹生物等效性研究164
12.2.1研究设计164
12.2.2样本量165
12.2.3评述168
12.2.4研究和成分的多重性169
12.2.5基线调整169
12.2.6对数变换与显著一阶遗
留效应的关系170
12.3体内药物释放试验170
12.4关于FDA结合雌激素生物等
效性指南的问题171
12.5结语172
13多组分制剂的稳定性分析173
13.1引言173
13.2监管要求173
13.2.1FDA稳定性指导原则173
13.2.2ICH稳定性指导原则174
13.2.3评述175
13.3统计模型和方法177
13.3.1统计模型177
13.3.2统计方法177
13.3.3两阶段有效期估算179
13.4稳定性设计183
13.4.1基本矩阵2/3的时间设计183
13.4.2具有多个包装的时间设计矩阵183
13.4.3矩阵2/3的时间设计、多包装、多规格的基本情况184
13.4.4矩阵1/3时间设计184
13.4.5按批次、规格、包装组合的矩阵185
13.4.6均匀矩阵设计185
13.4.7设计比较185
13.5具有多种活性成分制剂的稳定性分析186
13.5.1基本思路186
13.5.2模型和假设186
13.5.3有效期确定187
13.5.4示例188
13.5.5讨论189
13.6离散响应稳定性分析189
13.7结语191
14案例研究192
14.1引言192
14.2非临床设计质量192
14.2.1质量设计概念192
14.2.2QbD案例研究193
14.2.3CQA案例研究195
14.3中医临床成功案例197
14.3.1案例1： 中草药治疗小儿癫痫198
14.3.2案例2： 中草药缓解湿疹、过敏和压力198
14.3.3案例3： 中草药治疗上呼吸道感染伴眩晕症199
14.3.4案例4： 中草药治疗急性便秘199
14.3.5评述200
14.4中药材案例研究200
14.4.1癌症护理中的中医药200
14.4.2案例研究： 高血压处方建模201
14.4.3案例研究： 针刺治疗糖尿病206
14.4.4案例研究： 多发性硬化的治疗208
14.5结语211
15目前存在的问题及近期进展状况213
15.1引言213
15.2中医药发展中的关键问题213
15.2.1知识产权213
15.2.2原材料多变性214
15.2.3组分间的相互作用215
15.2.4动物研究217
15.2.5临床试验中的匹配安慰剂218
15.2.6研究终点的校准218
15.2.7包装说明书219
15.2.8从基于经验的临床实践过渡到循证临床实践219
15.2.9处方与膳食补充剂219
15.3监管方面的常见问题220
15.4近期进展情况223
15.4.1诊断检查表的制定223
15.4.2评估健康情况的统一方法225
15.4.3为传统中药架起桥梁226
15.5结语226
参考文献228

中医药定量研究方法 作者简介

周贤忠（美国），美国杜克大学医学院生物信息学教授。自2005年以来，先后任杜克大学临床研究所主任、杜克大学艾滋病研究所联合主任、美联邦政府技术顾问、美国食品药品监督管理局成员、中国国际临床试验研究中心主任等职务。学术兼职：American Statistical Association、International Statistical Institute、International Chinese Statistical Association、Drug Information Association、Society for Clinical Trials及AAPS等25种期刊杂志主编或副主编。编写各种教材、著作30多部，发表论文300多篇，国家级以上会议作大会报告160多次。熟练应用SAS、SPSS、BMDP、Minitab、PASS、IMSRoutines等软件进行生物信息学领域的统计分析研究。 庄严，山东中医药大学副校长兼附属医院党委书记。先后获得山东省科技进步二等奖、山东省教学成果奖三等奖。主持或参与山东省社会科学规划研究项目、山东省科学办公室、国家中医药管理局、山东省教育厅、山东省中医药管理局等10余项省厅级科研项目，主持的“多领域协作的治未病中医药健康服务产业链的研究”荣获2018年度全省卫生计生政策研究课题一等奖。第一作者或通讯作者发表核心期刊文章10余篇，参编或主编著作10余部。

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