结构生物学与现代药学研究--现代生物技术前沿 内容简介
结构生物学是以生物大分子三维结构及其运动性的研究为基础,定量阐明生命现象的学科,而现代药物的合理设计大多是以结构生物学的研究成果为基础.本书侧重于药学研究中的结构生物学问题,作为《结构生物学与药学研究》的新版,更力求反映这一领域的*新研究进展.除了**章绪论外,全书分为两篇:上篇为专论篇,共十五章;下篇为方法与技术篇,共十二章.首先概述结构生物学的研究现状和发展趋势,再从分子水平上探讨主要生物大分子的三维结构与生物功能的关系及药学研究前沿领域中的一些重要科学问题,*后介绍结构生物学研究的主要方法与技术.
本书可供生命科学相关领域中从事药学基础研究的科学工作者及医药院校、科研单位的教师、科研人员及研究生等参考.
结构生物学与现代药学研究--现代生物技术前沿 目录
再版前言
**版前言
**章 绪论
专论篇
第二章 蛋白质的结构生物学基础
第三章 以蛋白酶为靶的合理药物设计
第四章 受体结构生物学与药物设计
第五章 微管蛋白的结构与功能
第六章 核酸的结构生物学基础
第七章 调控性核酸——反义核酸的结构与功能
第八章 酶性核酸的结构及其生物学意义
第九章 G-四链体核酸的结构及其生物学功能
第十章 核酸与蛋白质的相互作用
第十一章 基于HIV结构生物学的药物研究之一
第十二章 基于HIV结构生物学的药物研究之二
第十三章 小分子药物对核酸三维结构的识别
第十四章 模拟DNA结构与复制的分子自组装
第十五章 生物膜的结构生物学
第十六章 糖的结构、功能与糖及其模拟物的组合合成方法与技术篇
第十七章 核磁三共振技术在研究蛋白质结构中的应用第十八章 NMR测定溶液中蛋白质结构的计算方法
第十九章 多维核磁共振技术在研究核酸分子结构中的应用第二十章 晶体学方法之一
第二十一章 晶体学方法之二
第二十二章 显微学方法之一
第二十三章 显微学方法之二
第二十四章 波谱学在结构生物学中的应用
第二十五章 生物传感技术——表面等离子共振技术第二十六章 双向电泳在蛋白质研究中的应用
第二十七章 高内涵筛选与高内涵分析技术
第二十八章 计算机辅助技术在生物大分子结构模拟与功能研究中的应用
结构生物学与现代药学研究--现代生物技术前沿 节选
**章 绪论
20世纪自然科学史上*伟大的事件之一就是物理学与生物学的结合,在此基础上科学对人类文明所做出的*大贡献就是创立了量子力学和分子生物学.这两者的联姻敲开了结构生物学的大门.
75年前,量子力学领域的开拓者,伟大的物理学家玻尔(Neils Bohr)看到了生物学未来的发展前景,预示出物理世界与生物世界交融发展的必然趋势,于1932年发表了"生命和光"(Life and Light)的讲演.他指出,生物学在使用了新的概念和一些物理学方法后将能达到一个新的水平.他的学生德尔布鲁克(Max.Delbluck)亲自参与了生物学研究,在他们研究噬菌体的过程中证明了DNA是遗传信息的载体.7年后,另一位量子力学家薛定谔(Erwin Schrodinger)也写了一本颇具影响的书《生命是什么》(What is life),书中在论述什么是生命时指出,生命的特征在于生命系统能不断减少自己的熵,主张新的物理学要在研究生物学中形成,与玻尔的观点遥相呼应.后来半个多世纪科学的发展已经证实了他们的预言.现代科学技术出现了一种在高度分化基础上的综合化、整体化发展的新趋势.由于学科间方法上的相互运用,理论上的彼此借鉴,使学科界限不再分明,不同领域的科学家也开始有了共同语言.特别是生物学进入分子水平,与其他学科彼此交叉渗透也越来越深入,逐渐形成了一系列新兴的学科.生物学在与其他学科的交叉、渗透获得发展的同时,也为其他学科开拓了新的领域.生物学已然成为自然科学中引人注目的一门带头学科,一步步展现出其蓬勃发展的势头.当许多有远见的自然科学家称21世纪为生物学的世纪时,生物学蓬勃发展所揭示出的大量事实又引发了人们新的思考:为什么形形色色的动植物、微生物等有着令人惊奇的共性?它们都含有相似的化合物,具有相似的组成,并且执行着相似的功能.生物体的基本单位是细胞,而构成生命的不同形态的细胞却有着极其相似的分子设计.要想揭开这个谜,要想更多地揭示生命的共性和本质,一定要在生物学领域内再发生一场深刻的变革和跨时代的飞跃.其标志就是生物学研究从宏观到微观的过渡,要把认识的层次从细胞深入到分子.在这一时期生物学领域里的几大突破,如发现DNA是遗传物质、DNA双螺旋结构的阐明以及生物大分子晶体学的诞生,都让人们体会到了生物学的这场变革的深刻意义.正是由于生物学研究本身的需要,加之化学、物理、数学等学科向生命科学的渗透,生物学研究明显地分成了几个层次.
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第三节微管蛋白的组装动态微管蛋白在组装过程中有两种形式的动态特征，一种是发生于微管正极端的组装与去组装的动态不稳定性（dynamic instability）；另一种为正极组装与负极去组装的踏车现象（tread milling）。早在20世纪60年代就有人开始研究微管是如何形成的。最早的实验是用偏光显微镜观察有丝分裂纺锤体中的微管。人们发现低温、高压或秋水仙素可使纺锤体的双折射减弱，表明微管结构遭到了破坏；而温度回升、低压及去除秋水仙素后，纺锤体又自动形成。这种快速的恢复过程甚至在蛋白合成抑制剂存在时也能出现，说明微管的聚合不需要新的微管蛋白合成。因此，人们认为微管是微管蛋白的多聚体，这些多聚体与未聚合的微管蛋白之间存在动态平衡。这种平衡的改变调节着微管的聚合与解聚，而微管蛋白的合成与降解同微管聚合与解聚无关。20世纪70年代，体外研究模型已用于微管聚合与解聚的研究。人们发现细胞提取物在37℃、无Ca2+加入GTP的条件下，微管可自发形成。此后又有证据表明另一类蛋白质也参与微管聚合，包括Tau和微管相关蛋白质两类，它们只占微管蛋白总量的10％～15％。当温度降低微管解聚时，可发现两种类型的微管蛋白。一类是α和β微管蛋白二聚体，另一类是较大的环状或螺旋状微管蛋白聚合物。分离的环状结构能在温度升高时迅速掺入微管，而α和β微管蛋白二聚体则必须在环状结构或微管片段存在下，以其作为聚合起点才能加入到微管。后续的研究还表明分离的环状结构内含有微管相关蛋白质，而二聚体内则没有。由此可见微管相关蛋白质是微管二聚体向环状结构多聚体转化所必需的，而后者是微管聚合的中间体。显微照相发现，在微管解聚时，原丝相互分离，其末端往往弯曲形成卷曲状特别是产生类似环状的结构；反之，当微管聚合时，原丝似乎又是由展开的环状结构聚合而成。因此，微管聚合包括微管蛋白环状结构展开形成原丝，原丝再平行排列形成片状。当原丝数量达13时，片状原丝合拢成管。这一过程完成后，微管蛋白二聚体再加于微管末端，使微管不断加长（图5-3）。荧光标记微管蛋白微注射可直接观察细胞内微管蛋白的动态变化。实验发现，在任意时刻，一些微管在增长，而另一些则在缩短。如果长时间观察单根微管会发现微管的增长与缩短也是随机的。由于微管缩短发生快于其增长，许多微管最终从细胞消失，而被自微管蛋白组织中心生发出来的新微管所替代。微管的这种在增长与缩短两个时相之间所出现的延伸与退缩现象称之为微管动
